医药生物行业点评报告：减重赛道全球前沿进展跟踪（三） ：新风口之小核酸药物有望破局千亿美金市场
减重赛道新风口：小核酸药物有望破局千亿美金市场
小核酸药物布局减重适应症主要围绕INHBE（Inhibin subunit beta E）和ALK7（Activin receptor-like kinase7）两个靶点。INHBE主要在肝脏细胞中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E。这一分子与其他配体（如GDF3,GDF11,ActB,ActE,ActAB,ActC,Nodal）共同作用，通过结合ALK7来调控脂肪代谢。ALK7主要在脂肪组织中表达，是INHBE发挥作用的受体。当Activin E与ALK7结合后，抑制脂解作用，导致非酯化脂肪酸（NEFA）水平下降。此外，脂肪细胞的肥大和功能紊乱进一步加剧，导致内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗增加，这些都为肥胖的发生提供了生物学基础。
Arrowhead、Wave与Alnylam正加速布局减重赛道小核酸药物
从企业布局角度来看，目前进度最快的是Arrowhead和Wave，INHBE siRNA分子都将在未来6个月内读出1期试验数据。Alnylam虽然进度略慢，但布局最全面，IND-enabling阶段的分子覆盖了INHBE（肝脏靶向）、ALK7（脂肪靶向）、GeneD（肌肉靶向）。
小核酸药物联用GLP-1，有望解决多重未满足临床需求
临床前大鼠数据显示，Arrowhead的ALK7siRNA分子联用Tirzepatide可以进一步提升减重效果的同时，还有望带来更持久的疗效，从而实现更长间隔的给药（如月度、季度等）。同时，联用还有望实现高质量减重，即减脂不减肌。
此外，人类遗传学研究表明，INHBE或其受体ALK7的功能缺失（loss of function,LoF）携带者在一般人群中往往表现出更健康的代谢状态，具体特征包括更低的腰臀比、更少的内脏/腹部脂肪积累等，而整体BMI可能并无显著降低。这提示INHBE/ALK7通路在脂肪分布而非单纯体重调控中起着关键作用。因此，抑制INHBE/ALK7信号通路有望减少高危的腹部/内脏脂肪，而非单纯的减重。
投资建议
短期，我们建议关注Arrowhead和Wave的数据读出。不论是Arrowhead还是Wave的1期临床试验都包括了SAD、MAD和联合GLP-1的队列，我们建议重点关注安全性、药代和给药间隔、biomarker敲降水平、早期疗效和其他代谢指标变化等。推荐标的：悦康药业、阳光诺和、热景生物、石药集团等；受益标的：前沿生物-U、恒瑞医药等。
风险提示：创新药研发热度下滑、药物临床研发失败、药物安全性风险等。
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